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AACR年会热点涌现,“合成致死”疗法正迎来下一波浪潮!|英派药业CEO包骏博士独家点评
2021-07-01

药明康德内容团队报道

 

在刚刚结束的AACR年会上,“合成致死”作为肿瘤学疗法开发的新兴领域,基于该机理的新药进展再次引发业界瞩目。业界评论指出,在继PARP抑制剂后,合成致死药物开发领域将迎来下一波浪潮

 

“基于DNA损伤修复(DDR)机制的一些靶点与合成致死相关度较高,比如Wee1、ATR、ATM等。在AACR年会上,大家看到了多项研究获得了不错的数据,包括PARP1抑制剂、Wee1抑制剂等。这些进展进一步点燃了大家对这一领域的热情。”英派药业CEO包骏博士近日在接受药明康德内容团队采访时也表示。英派药业是中国一家专注于开发合成致死疗法的创新公司。

 

合成致死(synthetic lethality)是指两个非致死基因同时被抑制,导致细胞死亡的现象。利用这一机制找到肿瘤中的特异突变,再找到它的“合成致死搭档”,进而可特异性杀死具有某些突变(如DNA损伤修复缺陷)的癌细胞。PARP抑制剂是首类利用合成致死概念在临床上取得成功的药物,目前全球有多款产品获批。与此同时,专注于合成致死疗法开发的创新生物技术公司不断涌现且备受资本青睐,不少全球性药企如葛兰素史克(GSK)、阿斯利康(AstraZeneca)、辉瑞(Pfizer)、罗氏(Roche)、诺华(Novartis)等在这一领域也多有布局。

 

那么,在本届AACR年会上,合成致死领域的新药研究进展主要有哪些亮点?继PARP抑制剂后的下一个有望成功靶点是什么?合成致死疗法将会有怎样的未来趋势和治疗前景?

 

 

PARP搭档BRCA,拉开“合成致死”抗癌序幕

 

合成致死通俗来讲可理解为:当A基因和B基因当中任何一个基因发生突变仍有生存能力,但当两个基因同时发生突变就会引起死亡。据介绍,这一作用机制自发现以来已在药物开发领域展现出多重优势:一是,它被认为是应对部分传统上不可成药的常见致癌基因的一种可行方法。二是,它还具有克服由常规靶向疗法耐药突变的潜力。此外,合成致死疗法还具有与其他疗法协同抗癌的作用。

 

▲合成致死机制(图片来源:英派药业提供)

 

“合成致死方法为靶向抗癌治疗开辟了新的方向。利用这一原理,使用DNA修复抑制剂或细胞周期检查点抑制剂,致单链DNA损伤修复与双链DNA损伤修复同时被抑制,使肿瘤细胞丧失DNA损伤修复能力,进而导致肿瘤细胞死亡,是很有前途的靶向疗法。”包骏博士表示。

 

基于合成致死抗癌机理研究,具里程碑意义的是BRCA与PARP基因。研究发现,存在BRCA1或BRCA2基因突变的癌细胞对PARP抑制剂的作用敏感性非常高,它们之间的相互作用关系被归为合成致死现象。

 

从这一关系的发现,至2014年全球首款PARP抑制剂获批,正式拉开了“合成致死”的抗癌序幕。截至目前,全球已经有多款PARP抑制剂获批上市,它们在上皮卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌以及乳腺癌等治疗领域发挥了治疗潜力。

 

全球性药企纷纷布局,投资机构持续加注

 

PARP抑制剂的成功,让业界看到了合成致死的抗癌前景,投资机构对这一领域的期望值持续上升。

 

过去几年,包括Schrödinger、Tango Therapeutics、Repare Therapeutics、Prelude Therapeutics、IDEAYA Biosciences、Ribon Therapeutics、Mirati Therapeutics以及Cyteir Therapeutics等致力于开发合成致死疗法的新兴生物技术公司均获得了投资方的高额资金支持。

 

在中国,专注于这一领域的英派药业也获得了投资者的持续加码。2018年8月,英派药业宣布完成3000万美元C轮融资,并于两年后宣布完成5000万美元的C+轮融资,其投资方包括礼来亚洲基金、华岭资本、君实生物等等。2020年8月,英派药业还与君实生物宣布在中国成立合资公司,主要从事PARP抑制剂小分子抗肿瘤药物在中国的研发和商业化。

 

与此同时,合成致死领域也吸引了诸多全球性药企的强烈关注。例如,2018年,专注于开发合成致死癌症精准疗法的Tango公司与吉利德科学(Gilead Science)达成了高达17亿美元的合作,两年后双方合作进一步升级,合作内容涉及多达15个靶点项目。

 

2019年,Repare公司完成8250万美元B轮融资,后于2020年5月与百时美施贵宝公司(BMS)达成近38亿美元的合作,双方将利用其专有平台开发合成致死新靶点。

 

IDEAYA公司也颇受关注。过去几年该公司获得了包括罗氏、诺华等多家全球性企业的合作和资金支持。2020年6月,IDEAYA公司与GSK宣布在合成致死领域建立战略合作,该合作涉及前者的三个合成致死研发项目。合成致死也已成为GSK在肿瘤学领域的四大重点研究方向之一。

 

这一趋势还在继续。就在本月,Artios Pharma与诺华公司达成一项将合成致死与靶向放射治疗相结合的协议,合作金额超13亿美元。

 

迎接挑战,下一个取得突破的靶点是谁?

 

PARP抑制剂的成功,也促使科学界继续寻找DDR途径中其他合成致死的靶标生物标志物,DDR通路成为肿瘤治疗策略的支柱之一。自PARP抑制剂后,合成致死领域还没有第二个成功的靶点。近期AACR年会上相关管线的披露,给这一领域增添了更多信心。

 

例如,阿斯利康公布了其下一代PARP抑制剂AZD5305的早期数据。这是一款专门针对PARP1设计的候选药物,有望提高其选择性,降低毒性,而且与其他疗法联用的潜力也有望增加。在Wee1靶点上,明星公司Schrödinger的Wee1抑制剂和Zentalis Pharmaceuticals的Wee1抑制剂在选择性和安全性上均获得良好数据。此外,还包括IDEAYA公司的MAT2A抑制剂IDE397,以及由Mirati公司开发的针对MTAP缺失患者人群的PRMT5抑制剂等,均迎来新进展。

 

包骏博士指出,当前业界的共识认为,ATR是继PARP抑制剂后最有希望的合成致死靶点之一

 

研究表明,ATR激酶在G2/M期检查点和DNA损伤反应中发挥着重要作用。目前全球多款ATR抑制剂正在临床开发中。据悉,两年前拜耳公司(Bayer)在AACR年会上披露ATR抑制剂BAY1895344的数据曾引起轰动,目前在1期试验中;近期德国默克(Merck KGaA)发表了其ATR抑制剂M6620在小细胞肺癌中的数据报告。还有阿斯利康的AZD6738以及Repare公司的候选药物等均在临床研究中。据悉,英派药业的同靶点在研产品预计最快将于今年下半年迈入临床阶段。

 

再下一个应该是Wee1靶点。”包骏博士说。与ATR类似,Wee1也是DDR通路相关的一个重要激酶。已有研究表明,Wee1与肿瘤细胞广泛存在的TP53突变存在一定的合成致死效应。据悉,目前一些Wee1抑制剂已在多个肿瘤,尤其在具TP53突变的肿瘤中显示了一定的临床疗效。其中,阿斯利康的AZD1775进展最快,正在几十项临床研究中检验其单药或联合用药用于卵巢癌和各种实体瘤的治疗效果。

 

在中国,也有少数企业布局Wee1靶点,包括英派药业的IMP7068、首药控股的SY-4835、迪诺医药的DN1609等。其中英派药业的在研产品IMP7068已进展至1期临床阶段。

 

包骏博士表示:“AACR年会上各家公司披露的数据也证明了TP53突变对于Wee1抑制剂敏感。随着今年下半年更多数据的出现,相信业界会重新认识Wee1这个靶点。未来,提高选择性及降低毒性将是新一代WEE1抑制剂开发的重点。

 

除了ATR和Wee1,全球也正在涌现出更为丰富的选择性化合物管线,为未来潜在联合疗法创造了更多可能性。此外,包括Repare和Tango在内的一些创新公司也在通过CRISPR技术筛选平台,持续寻找合成致死的靶点和候选药物组合。

 

包骏博士点评指出,这一研究领域目前最大的挑战在于治疗窗口。“无论是ATR还是Wee1,一些市场上在研项目的活性和治疗窗口还不理想,尤其需要解决血液毒性问题,这也是未来开展联合用药需要解决的问题。目前在DDR通路的靶点中,PARP抑制剂的治疗窗口是最宽的,但尚未完全解决与化药联用的叠加毒性问题。”包骏博士说。

 

他还强调,联合用药通常是扩展适应症的手段,在机理上可增加药物疗效。但联合用药不能盲目,需要找到合适的联用伙伴。未来不同分子之间的联用研究,将会是非常有意义的探索。

 

展望未来,合成致死将迎来多模式开发

 

在中国,英派药业是极少数专注于合成致死药物开发的创新公司。除了已处于后期临床阶段的PARP抑制剂,英派药业在Wee1、ATR、ATM等新靶点方向均有产品布局,其Wee1抑制剂于今年2月在中国获批临床。

 

“我们希望首先在单药上看到活性。我们会寻找一些敏感的肿瘤,比如子宫浆液性癌(USC),这种罕见的子宫癌90%存在TP53突变,这类肿瘤就不需要筛选患者,是我们首先要突破的。然后是联合用药,包括通过与化疗、与我们的PARP抑制剂的联合用药来拓展其它肿瘤适应症。”包骏博士还特别提到,公司正在开发的PARP抑制剂有着7倍以上的治疗窗口,是一个非常有潜力与Wee1抑制剂联用的候选药物。

 

 

英派药业的计划是,不断积极地推进新的分子进入临床。“继PARP和Wee1后,接下来是ATM、ATR及DNA-PK等靶点项目,未来还会开发DDR通路之外的靶点。我们还有一个潜在的‘first-in-class’项目,目前全球还没有同类靶点项目。” 包骏博士透露。

 

展望未来,包骏博士表示,合成致死是一个非常广的研发思路和平台,这个领域未来会有更多靶点出现,会成为癌症靶向治疗非常热门的研究方向。从产业角度,近期已经有4~5家比较新的专注合成致死的公司进入人们视野,预计未来会有越来越多公司进入这一领域,包括在中国。

 
“而且我认为,未来合成致死肯定不仅限于小分子,我们已经看到Wee1-PROTAC,这也是合成致死概念,只不过它不是抑制剂,而是以蛋白降解的方式。相信未来合成致死会出现更多模式(modality),包括小分子、RNA药物、蛋白降解疗法,甚至与ADC的联用等等。”包骏博士说。
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